血管母细胞瘤是与冯·希佩尔-林说念详尽征（VHL）研究的最常见肿瘤，亦然导致死字的主要原因。本文先容了 5 名患有VHL研究血管母细胞瘤的儿童患者，他们接受了缺氧指令因子2a（HIF2a）抑止剂贝组替凡的赞助。三名患者因视网膜血管母细胞瘤导致见地丧失而运行服用贝组替凡。在赞助一年内，这三名患者的血管母细胞瘤大小和见地均有所改善。对于颅内病变患者，贝组替凡可改善神经系统症状和血管母细胞瘤大小。四名患者出现 1-2 级贫血，两名患者需要减少剂量。本文施展标明，贝组替凡不错成为赞助患有VHL研究血管母细胞瘤的儿童、青少年和后生患者的灵验疗法。

背 景

冯·希佩尔-林说念详尽征（VHL）是一种遗传性癌症详尽征，易患多种恶性和良性肿瘤。它是由VHL中的杂合胚系变异引起的，导致缺氧指令因子（HIF2a）水平升高，从而触发与细胞滋长和血管生成研究的滋长因子的产生。贝组替但凡一种HIF2a抑止剂，已获FDA批准用于赞助患有VHL研究肿瘤的成年东说念主，但现在仅有两例对于使用贝组替凡赞助儿童疾病的已发表病例。现在，针对患有VHL研究血管母细胞瘤的儿童的药物疗法疗效有限，且反作用较大。对于患有VHL的儿童患者，全身赞助决策的需求尚未获得得志。研究东说念主员转头性分析了 5 名接受贝组替凡赞助的VHL儿童患者。不雅察了患者从赞助前到贝组替凡赞助 14-32 个月的情况。证据《不良事件通用术语模范》对并发症进行分类。在本文的病例系列中先容了 5 名年齿在 10-17 岁之间的VHL研究血管母细胞瘤患者，他们接受了贝组替凡赞助（表1）。

▲表1 患者特征

病例1

患童女，11 岁，因眷属有VHL病史，1 岁时被会诊患有VHL。9 岁时，出现头痛，检查发现第四脑室存在进行性血管母细胞瘤需要切除。眼部光学检查自大双侧多发性视网膜血管母细胞瘤（图1A），率先用模式化激光扫描系统（PASCAL）和荧光素增强氩激光（FPAL）疗法赞助。关联词患童出现了见地无极、视网膜出血和颞侧视网膜下积液，记念激光赞助反映欠安和见地丧失风险加多。运应用用贝组替凡合并FPAL赞助视网膜血管母细胞瘤。接洽到患童年齿和枯竭儿童患者剂量信息，患者运行服用 40 mg/天贝组替凡，即每天一粒。

▲图1 头部和颈部的MRI影像

头颈 MRI 自大右侧梨状窝有一肿瘤块 (4 × 3 cm)。新辅助化疗后，肿瘤肿块削弱（3×2cm），术后同步放化疗未见复发。

服用贝组替凡 2 个月后，患童右目击地从赞助前的 20/30 普及到 20/25，供血血管部分退化。在赞助 6 个月至 1 年时间，供血血管萎缩、血管母细胞瘤大小和肿瘤液体渗出引起的黄斑周围变化进一步改善（图1B、C）。自运行服用贝组替凡以来，该患者出现 1-2 级贫血（图S1）和间歇性疲钝和头晕。

▲图S1 患者赞助时间线

病例2

患者男，17 岁，是患者1的哥哥。在 6 岁时被会诊患有VHL。14 岁时，他患上了颈髓血管母细胞瘤，导致右下肢无力和麻痹，需要切除病变并接受伽玛刀照耀。17 岁时，他因右侧视网膜血管母细胞瘤出现黄斑水肿（图1D、G），导致右目击地下落至 20/50。由于右眼病变位于视乳头束周围，因此无法接受激光消融行径赞助。固然该患者属于儿童东说念主群，但由于他的体重与成东说念主颠倒，因此运行服用成东说念主肇端剂量贝组替凡，即逐日 120 mg，以赞助他的核心神经系统（CNS）和视网膜血管母细胞瘤。接受贝组替凡赞助 1 个月后，他的右眼黄斑水肿彰着改善，接受 5 个月赞助后见地复原至 20/20。接受 18 个月赞助后，中央凹水肿澈底消退（图1E、F、H）。近似核磁共振成像（MRI）也自大患者核心神经系统病变彰着改善，在接受贝组替凡赞助 18 个月后，三个最大的脑部病变均削弱，包括右侧颞叶内侧结节从 8×8 mm削弱至 5×5 mm，延髓后部结节从 8×7 mm削弱至 4×3 mm，左侧小脑结节从 7×4 mm削弱至 4×3 mm（图2A-C）。该患者出现 1 级贫血（图S1）和间歇性疲钝，但不需要输血。

▲图2 贝组替凡赞助的血管母细胞瘤的影像学反映

病例3

患童男，10 岁，6 个月大时在母亲患病的情况下被会诊出患有VHL。他在 3 岁时出现症状，左目击地下落，原因是乳头状视网膜毛细血管母细胞瘤。他率先每 3-4 个月接受一次系统性普萘洛尔和贝伐珠单抗玻璃体内眼内打针赞助，随后血管母细胞瘤渗出、渗漏和大小获得改善。关联词，在 8 岁时，血管母细胞瘤运行侵略左侧视神经和视乳头状黄斑束。到 9 岁时，患者左眼掌握视网膜脱离，视网膜腾达血管区域增多，见地丧失风险加多。他从普萘洛尔系统性赞助过渡到每天 80 mg的贝组替凡，并筹商加多剂量以达到效用。固然莫得文件标明贝组替凡和贝伐珠单抗打针剂之间存在协同作用，但接洽到患者左眼病情严重，导致视网膜脱离，因此患者仍不时接受贝伐珠单抗赞助。在接受贝组替凡赞助 5 个月后，肿瘤出现消退迹象，渗出物减少。在接受贝组替凡赞助 16 个月后，肿瘤进一步消退，纤维化减少。左眼B超检查自大，赞助 16 个月后，肿瘤尖端高度从 3 mm降至 2.5 mm。鉴于病情改善，此时住手打针贝伐珠单抗，患者不时接受贝组替凡单药赞助。患者对贝组替凡耐受邃密，除 1-2 级贫血外无不良反映（图S1）。

病例4

患者女，16 岁，14 岁时出现见地变化。后续影像学检查自大左眼眶血管母细胞瘤、多发性颅内血管母细胞瘤和胰腺囊肿。基因检测证据了新发VHL变异。荟萃影像学检查自大颈髓血管母细胞瘤呈滋长模式，患者出现头痛、双侧上肢麻痹和喉咙刺痛感。为幸免侵入性手术切除，运行每天服用 120 mg贝组替凡，以匹配成东说念主肇端剂量。后续MRI自大，早在赞助第 1 个月时，患者颈髓血管母细胞瘤大小即有所改善，最大改善发生在约 10 个月的贝组替凡赞助时，此时颈髓病变从 14×14×17 mm减小到 8×8×11 mm，小脑病变从 4 mm减小到 2 mm（图2D）。自运应用用贝组替凡以来，患者的“喉咙发痒”感已澌灭。赞助第 15 个月时的最新影像学检查自大颈髓血管母细胞瘤轻度滋长，但患者仍无神经系统症状。反作用包括恶心和吐逆，历程几周的赞助后缓解。由于 1-2 级贫血，患者需要减少两次剂量（图S1）。剂量减少到每天 80 mg贝组替凡，然后证据耐受进度每月加多剂量至最大耐受剂量 760 mg/周，现在仍在接受该剂量赞助。

病例5

患者男，16 岁，出现背痛、头痛、见地变化和黎明吐逆。进一步检查发现双侧视网膜和颅内多发性血管母细胞瘤。基因检测证据存在杂合致病性VHL变异。患者接受了类固醇赞助，但症状出现发达，需要进行背部脑干血管母细胞瘤切除术。术后 4 个月再次评估发现双侧新发视网膜血管母细胞瘤、多发性颅内血管母细胞瘤发达以及新的右侧小脑血管母细胞瘤。患者还施展间歇性嗅觉减退和左腿灼热感。由于病变发达，患者运行逐日服用 80 mg贝组替凡，并筹商逐渐加多剂量以达到疗效。服用贝组替凡 2 个月后，颈髓接壤处囊性部分病变从 14 mm减小到 10 mm，背部结节病变从 5 mm减小到 3 mm（图2E）。左侧小脑病变也从 10 mm减小到 8 mm（图2F）。尽管血红卵白水平领路（图S1），患者仍出现彰着疲钝、头晕和头痛。患者将贝组替凡剂量颐养为 40 mg和 80 mg轮换服用，症状获得邃密改善。

讨 论

血管母细胞瘤是与VHL研究的最常见肿瘤，亦然导致死字的主要原因。视网膜血管母细胞瘤常在儿童时期发病，但儿童赞助采取有限。现在尚无对于儿童患者使用贝组替凡剂量的数据。研究东说念主员给患者服用的剂量范围为 40-120 mg，扫尾视网膜和颅内血管母细胞瘤削弱，见地和神经系统症状改善。相似，对于贝组替凡赞助捏续时间的数据有限，先前的历练已捏续赞助VHL研究肿瘤，直至病情发达或出现弗成接受的毒性。由于捏续获益且反作用可耐受，限度本施展撰写时，整个患者仍在接受赞助。

动物模子自大，给怀胎大鼠服用贝组替凡会导致胚胎-胎儿死字和胎儿骨骼乖张，这标明贝组替凡可能会毁伤生养才能。由于贝组替凡临床历练中排斥了妊妇，因此对于贝组替凡肿瘤生殖学数据有限，因此需要进一步研究生养力和胚胎-胎儿影响。现在成东说念主赞助决策包括在运行服用贝组替凡之前考据妊娠现象，并商量贝组替凡会使某些激素避孕药失效。因此，育龄患者应在运行服用贝组替凡之前详情妊娠现象，并从肿瘤生殖学商量中获益。

本文研究扫尾标明，贝组替但凡一种耐受性邃密的赞助行径，适用于儿童、青少年和年青东说念主，可与其它赞助决策（如激光疗法）通盘使用，以赞助视网膜血管母细胞瘤和核心神经系统肿瘤。仍需要进行更平常的儿童临床历练，以更好地了解贝组替凡在儿科东说念主群中的永久疗效和安全性。

更多联系贝组替凡践诺，请转头往期推文：HIF-2α抑止剂贝组替凡国内获批上市！适用于希佩尔-林说念详尽征（VHL）研究肿瘤患者；CCR | 贝组替凡对VHL研究胰腺病变不时展现捏久抗肿瘤活性，LITESPARK-004中位随访≥3年；【各人访谈】贝组替凡及免疫合并赞助在晚期肾细胞癌中展清晰远景，有望重塑一线赞助形态。

VHL基因在变异类型上，主要为点突变（SNV）和小片断变异（Indel），约占 80%，针对这些变异类型，我司领有丰富的NGS检测名目冒失袒护，如仅携带遗传风险的：遗传病全外显子组检测、遗传病医学全外显子组检测、遗传性肿瘤625基因检测、遗传性肿瘤105基因检测；同步携带遗传和赞助的：实体瘤全外显子组检测、实体瘤1299基因检测、实体瘤272基因检测PLUS版、赘瘤270基因检测、以及消化说念/妇科/乳腺/泌尿/肝胆胰腺肿瘤100+基因检测名目。

此外，约 20% 的VHL变异为大片断重排（LGR），而由于NGS技能对LGR检测存在局限性，我司也基于MLPA行径学推出“VHL基因大片断缺失检测”名目，算作NGS行径学项盘算补充。因此，对于VHL基因全面检测的需求，NGS合并MLPA，两种行径学的名目组合，可为患者带来较为充分的检测携带。

参考文件：

Duan E, Robinson M, Davis C开云官网切尔西赞助商, Pruthi S, Shin C, Lewis M, Martinez-Agosto JA, Gorin MB, Shuch BM, Friedman DL, Chang VY. Pediatric patients with von Hippel-Lindau and hemangioblastomas treated successfully with belzutifan. Pediatr Blood Cancer. 2025 Jan;72(1):e31371. doi: 10.1002/pbc.31371. Epub 2024 Oct 16. PMID: 39415342.